Citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapêutica aos medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos / Tofacitinib citrate for the treatment of adult patients with moderate to severe active psoriasis intolerant or with therapeutic failure to synthetic or biological disease-modifying drugs

INTRODUÇÃO: A artrite psoriaca (AP), doenca articular inflamatoria associada a psoriase, pertencente ao grupo das espondiloartrites, reune manifestacoes cutaneas e articulares. Tem uma prevalencia de aproximadamente 1 a 2 por 1.000 na populacao em geral. Cerca de 30% dos pacientes com psoriase desenvolvem AP. No exame fisico, estao presentes dor oriunda do estresse, sensibilidade das linhas articulares e derrames nas articulacoes afetadas, geralmente em uma distribuicao assimetrica. O tratamento preconizado no Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas de Artrite Psoriaca e disponivel no SUS e a base de anti-inflamatorios nao esteroidais, glicocorticoides, medicamentos modificadores do curso da doenca (MMCD) sinteticos e biologicos e Inibidor de citocinas anti-interleucina (IL)-17. TECNOLOGIA: Citrato de tofacitinibe (XeljanzR). PERGUNTA: Tofacitinibe e eficaz e seguro para o tratamento da artrite psoriaca ativa moderada a grave em pacientes adultos que nao responderam ou sao intolerantes ao tratamento previo com MMCD sinteticos ou biologicos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionados dois estudos fase III, ensaios clinicos randomizados avaliando eficacia e seguranca do tofacitinibe em pacientes tratados previamente com medicamentos modificadores da doenca sinteticos e anti-TNF. No estudo com pacientes tratados previamente com anti-TNF, ACR50 em 3 meses foi de 15% para placebo, 30% para tofacitinibe de 5mg( p = 0,003), e 28% para tofacitinibe de 10 mg (p = 0,007). Ja no estudo de pacientes tratados previamente com MMCD sinteticos em 3 meses as taxas de resposta foram 10% para placebo, 30 % para tofacitinibe 5mg e 42% para tofacitinibe 10 mg (p < 0,001 para as duas comparacoes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentada uma analise de custo-miniminizacao, uma vez que os estudos de comparacao indireta do tofacitinibe com seus comparadores demonstraram efetividade semelhante. O custo anual do tratamento por paciente, considerando-se apenas o preco do tofacitinibe proposto pelo demandante, foi de R$ 11.074,10. Em relacao aos seus comparadores, se incorporado, pode gerar uma reducao de custos que variou de -R$ 1.336,74 (em relacao ao Adalimumabe) a -R$ 14.940,94 (em relacao ao Imfliximabe). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Em todos os cenarios propostos o uso do tofacitinibe gerou economia de recursos. O impacto orcamentario do tofacitinibe ao custo proposto pelo demandante em 1 ano foi de ­R$ 41,4 milhoes , variando nos cenarios entre ­R$ 9,1 milhoes a ­R$ 64,1 milhoes e em 5 anos foi de ­R$ 240,6 milhoes variando nos cenarios entre ­R$ 52,8 milhoes a ­R$ 372,1 milhoes. A estimativa da populacao pelo metodo demanda aferida contemplou toda populacao com AP, e nao apenas a populacao com AP moderada a grave, fazendo com que estes valores estejam superestimados. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte seis potenciais tecnologias para o tratamento de pacientes com artrite psoriaca ativa moderada a grave com resposta inadequada ou intolerantes ao tratamento previo com MMCD sinteticos ou biológicos. CONSIDERAÇÕES: O citrato de tofacitinibe e uma tecnologia ja incorporada no SUS para outras indicacoes. As poucas evidencias cientificas disponiveis, possivelmente em virtude do recente registro desta nova indicacao junto as agencias reguladoras, e que atenderam a pergunta estruturada aqui proposta, demonstraram que o medicamento possui eficacia semelhante aos MMCD biologicos a um custo inferior. Sua administracao por via oral favorece a adesao ao tratamento na maioria dos casos, alem de reduzir custos anuais de tratamento. Deve ser usado em associacao aos MMCD sinteticos. A evidencia atualmente disponivel sobre eficacia e seguranca do tofacitinibe para tratamento de artrite psoriaca e baseada em apenas 2 ensaios clinicos randomizados, estudos fase III, com risco de vies incerto e grau de recomendacao fraco a favor da tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenario presentes na 85a reunião ordinaria, realizada nos dias 04 e 05 de fevereiro de 2020, indicaram que o tema fosse submetido a consulta publica com recomendacao preliminar favoravel a incorporacao ao SUS de tofacitinibe para tratamento de artrite psoriaca ativa moderada a grave em pacientes adultos que nao respondem ou sao intolerantes ao tratamento previo com medicamentos modificadores do curso da doenca (MMCD) sinteticos ou biologicos. Considerou-se que as evidencias apresentadas demonstram que o tofacitinibe possui eficacia semelhante aos medicamentos ja disponiveis no SUS, alem de ser um medicamento oral, o que poderia favorecer a adesao ao tratamento. Alem disso, a sua incorporacao geraria economia de recursos em cenarios que contemplam os demais medicamentos biologicos atualmente incorporados ao SUS para a mesma condicao clinica. A materia foi disponibilizada em consulta publica. CONSULTA PÚBLICA: Houve 103 contribuicoes, 18 tecnico-cientificas e 85 de experiencia ou opiniao, sobre a recomendacao preliminar da Conitec. Apenas 2 contribuicoes foram contrarias, porem sem nenhuma argumentacao. Nao foram adicionadas referencias que alterassem as analises da evidencia. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 88a reuniao ordinaria, no dia 07 de julho de 2020, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporacao do citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapeutica aos medicamentos modificadores do curso da doença sinteticos ou biologicos, conforme o Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas do Ministerio da Saude. Foi assinado o Registro de Deliberacao no 529/2020. DECISÃO: incorporar o citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapeutica aos medicamentos modificadores do curso da doenca sinteticos ou biologicos, conforme o Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas do Ministerio da Saude, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 28, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 117, em 20 de agosto de 2020.

Certolizumabe pegol para o tratamento da artrite psoríaca / Certolizumab pegol for the treatment of psoriasis arthritis

INTRODUÇÃO: A artrite psoríaca (AP) é uma doença articular inflamatória crônica, sendo associada comumente à pacientes com psoríase. A AP pode causar danos e incapacidade articular permanente. A AP pertence ao grupo das espondiloartrites. As espondiloartrites são caracterizadas por apresentar sorologia negativa do fator reumatoide e acometimento da pele (psoríase), unhas (ungueal), articulações periféricas, do esqueleto axial (espondilite ou sacroileíte), entesites (local de inserção de tendões, ligamentos e cápsula articular às superfícies ósseas) e dactilites ("dedo em salsicha"). O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de AP divide o tratamento em não medicamentoso e medicamentoso. O tratamento não medicamentoso consiste no controle de fatores relacionados ao risco aumentado de outras doenças crônicas e o no incentivo aos hábitos saudáveis. Já o medicamentoso pode incluir as seguintes classes farmacológicas: anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCD-s) e os MMCD biológicos (MMCD-b), que incluem os medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe; e o inibidor de citocinas anti-IL-17, secuquinumabe 300 mg, para os casos de resposta inadequada aos MMCD-b anti-TNF. PERGUNTA DEMANDANTE: Certolizumabe pegol é mais eficaz e seguro em pacientes com AP, moderada a grave, resistente ao tratamento com AINEs e MMCD-s, com falha prévia ao uso de MMCD-b, anti-TNF atualmente disponíveis no SUS, em comparação ao secuquinumabe 300 mg? TECNOLOGIA: Certolizumabe Pegol (Cimzia®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas cinco publicações (um ensaio clínico randomizado - ECR, RAPID-PsA, com quatro relatos, e um estudo observacional). Além disso, o demandante apresentou três ECR (FUTURE 2, 3 e 5) com três relatos cada. Os estudos FUTURE e o estudo RAPID-PSA fizeram parte da revisão sistemática (RS) com meta-análise em rede (network meta-analysis, NMA). A RS com NMA, principal estudo apresentado pelo demandante, avaliou os desfechos periféricos de AP (ACR20, ACR50, ACR70, PsARC) e os desfechos de segurança do certolizumabe pegol em comparação ao secuquinumabe 300 mg. O ECR RAPID-PsA comparou certolizumabe pegol com placebo, avaliando os desfechos de eficácia, em 96 semanas e 216 semanas. A segurança, comparada com placebo, foi avaliada em 216 semanas de tratamento. Já o estudo observacional avaliou os seguintes desfechos: taxa de descontinuação, persistência e adesão ao longo de 12 meses. Apenas um estudo avaliou o desfecho MDA, que é considerado pelo PCDT de AP como o desfecho mais adequado para a doença, porém foi contra placebo (RAPID-PsA 216 semanas). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi conduzido um estudo de custo-minimização para utilização do certolizumabe pegol na última etapa de terapia com MMCD-b, comparando-se com secuquinumabe 300 mg, sob a perspectiva do SUS, em um horizonte temporal de um ano. O tratamento com certolizumabe pegol, para a indicação proposta, resultaria em uma redução de custos de R$ 6.211,20 por paciente em comparação ao secuquinumabe 300 mg. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário mostrou uma economia de recursos de aproximadamente 72 milhões com a incorporação do certolizumabe pegol em 5 anos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências demonstram que certolizumabe pegol é eficaz e seguro contra placebo. Os resultados da RS com NMA sugerem uma possível similaridade entre as tecnologias, porém associada a importantes limitações principalmente para os desfechos de ACR (20/50/70) e de segurança. Os ECR incluídos e avaliados pelo Rob 2.0 apresentaram alto risco de viés, pois muitos desfechos não foram planejados. Os achados do estudo observacional, taxa de descontinuação, persistência e adesão ao longo de 12 meses, demonstram inferioridade do certolizumabe pegol em relação aos MMCD-b disponíveis no PCDT vigente para AP. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec em sua 80ª reunião ordinária, no dia 08 de agosto de 2019, recomendou a não incorporação no SUS do certolizumabe pegol para pacientes com artrite psoríaca, moderada a grave, resistente ao tratamento com anti-inflamatórios não esteroides, medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos e medicamentos modificadores do curso da doença biológico, anti-TNF. Considerou-se que as evidências científicas são frágeis, principalmente do ponto de vista metodológico. Além disso, existem muitas limitações e incertezas na possível economia informada pelo fabricante, devido as evidências apresentadas para subsidiar o estudo de custo-minimização e análise de impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 54/2019 foi realizada entre os dias 30/08/2019 a 18/09/2019. Foram recebidas 81 contribuições no total, das quais 38 (47%) foram pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 43 (53%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 38 contribuições de cunho técnico-científico, 76% discordaram totalmente, 8% discordaram parcialmente, 3% concordaram parcialmente e 13% concordaram totalmente com a recomendação preliminar da Conitec. Das 43 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, apenas 29 foram avaliadas, pois quatorze vieram em branco. Cerca de 83% discordaram totalmente, 10% discordaram parcialmente e 7% concordaram totalmente com a recomendação preliminar da Conitec. Após a apreciação das contribuições encaminhadas na consulta pública nº 54/2019, o plenário da Conitec considerou que: I) os dados da comparação indireta demonstraram que a eficácia e segurança do certolizumabe pegol são semelhantes ao secuquinumabe 300 mg; II) Foram apresentados pelo demandante estudos de segurança do certolizumabe durante a gestação e lactação; III) A avaliação de custo-minimização e a AIO demonstram economia em comparação ao secuquinumabe 300 mg. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 82ª reunião ordinária, no dia 09 de outubro de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa, moderada a grave, que tiveram resposta inadequada prévia aos anti-inflamatórios não esteroides, medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos, e aos medicamentos modificadores do curso da doença biológicos, anti-TNF, disponíveis no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 476/2019. DECISÃO: Incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento da artrite psoríaca, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 59, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 79, em 20 de novembro de 2019.

Etanercept para el tratamiento de artritis reumatoide sin respuesta óptima a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs) convencionales / Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis without optimal response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Gerencia de Riesgos y Evaluación de las Prestaciones del Seguro Integral de Salud; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: Pacientes con artritis reumatoide (AR) sin respuesta óptima a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (FARMEc); I: etanercept (ETA) en monoterapia o terapia combinada con metotrexato (MTX); C: placebo o inhibidores de TNF en monoterapia o terapia combinada con MTX; O: respuesta ACR y/o EULAR; remisión de la enfermedad; calidad de vida y eventos adversos. A. Cuadro clínico: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune que afecta típicamente a las articulaciones del cuerpo revestidas de líquido sinovial, pudiendo causar daño articular severo y discapacidad. A nivel mundial, se estima que afecta a 5 de cada 1000 adultos, siendo la prevalencia en mujeres dos a tres veces superior a la observada en varones. En Perú, se estima una prevalencia entre 0,5% y 1,27%. La AR interfiere con el funcionamiento físico, productividad laboral y calidad de vida. Si se trata de manera insuficiente, el 80% de los pacientes tendrá articulaciones mal alineadas y el 40% no podrá trabajar dentro de los 10 años posteriores al inicio de la enfermedad. Aunque la AR es una enfermedad incurable, la terapia con FARMEs ha permitido cambiar el paradigma de tratamiento, desde el control de síntomas y manejo del dolor, hacia la remisión clínica de la enfermedad o baja actividad en el caso de enfermedad agresiva o de larga evolución. B. Tecnología sanitaria: Etanercept (ETA) es un medicamento biológico, cuyo mecanismo de acción se basa en la inactivación biológica del TNF, principalmente mediante la inhibición competitiva de la unión a sus receptores en la superficie celular. Se indica como tratamiento de diferentes enfermedades reumatológicas entre ellas, AR. Los eventos adversos más comunes son infecciones y reacciones en el sitio de inyección, aunque también se ha observado casos de linfoma, anafilaxia o reacciones alérgicas graves en pacientes tratados con anti-TNF. ETA cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde 1998 y de la European Medicines Agency (EMA) desde el 2000, bajo la denominación comercial de Enbrel®. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de ETA para el tratamiento de AR sin respuesta óptima a FARMEc. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó cuatro revisiones sistemáticas (RS), siete guías de práctica clínica (GPC) y tres evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: ETA produjo un beneficio clínico superior a la mayoría de anti-TNF evaluados en los parámetros ACR, EULAR y mejora de la función física, sin diferencias significativas sobre la probabilidad de alcanzar la remisión de la enfermedad. La mediana de seguimiento para la mayoría de desenlaces fue de 24 semanas. El perfil de seguridad de ETA fue similar a placebo y otros anti-TNF. Las GPC recomiendan ETA como alternativa de tratamiento en AR tras la falla a la combinación de dos FARMEc. Una ETS no recomienda dar cobertura de tratamiento con ETA en AR, mientras otras dos ETS la consideran como una opción de tratamiento. Una RS fue considerada como nivel de confianza alto y las otras tres como nivel de confianza medio. Todas las GPC incluidas obtuvieron un promedio global de calidad superior al 70%.

Adalimumab para el tratamiento de artritis reumatoide sin respuesta óptima a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs) convencionales / Adalimumab for the treatment of arthritis rheumatoid without optimal response to conventional disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs)

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Hipólito Unanue, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. a) Cuadro clínico La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune que afecta a las articulaciones del cuerpo revestidas de líquido sinovial, pudiendo causar daño articular severo y discapacidad. A nivel mundial, se estima que afecta a 5 de cada 1 000 adultos, siendo la prevalencia en mujeres dos a tres veces superior a la observada en varones. En Perú, se estima una prevalencia entre 0,5% y 1,27%. La AR interfiere con el funcionamiento físico, productividad laboral y calidad de vida. Si se trata de manera insuficiente, el 80% de los pacientes tendrá articulaciones mal alineadas y el 40% no podrá trabajar dentro de los 10 años posteriores al inicio de la enfermedad. Aunque la AR es una enfermedad incurable, la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) ha permitido lograr un excelente control de la enfermedad. b) Descripción de la tecnología Adalimumab (ADA) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana recombinante que se une específicamente al factor de necrosis tumoral (TNF), neutralizando su función biológica. Se indica como tratamiento de diferentes enfermedades entre ellas, AR. Los eventos adversos (EA) más comunes son infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, reacciones en el sitio de inyección, dolor de cabeza y salpullido, aunque también se ha observado un incremento del riesgo de infecciones serias que conducen a hospitalización o muerte. Cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos desde el 2002 y de la European Medicines Agency (EMA) desde el 2003, bajo la denominación comercial de Humira®. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de ADA para el tratamiento de AR sin respuesta óptima a FARME convencionales (FARMEc). METODOLOGÍA: Se elaboró la siguiente pregunta PICO, P: Pacientes con AR sin respuesta óptima a FARMEc; I: ADA en monoterapia o terapia combinada con metotrexato (MTX); C: placebo o inhibidores de TNF en monoterapia o terapia combinada con MTX; O: ACR 20, 50, 70; remisión de la enfermedad; calidad de vida y EA. Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ECAs, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ECAs y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó tres RS, seis GPC y tres ETS que respondieron a la pregunta PICO de interés. En relación a la eficacia medida con el ACR20, ADA en monoterapia fue superior a placebo (odds ratio [OR]: 3,51; intervalo de confianza al 95% [IC95%]: 2,65 a 4,68), y en terapia combinada, superior a FARMEc (OR: 4,95; IC95%: 3,16 a 7,77). La probabilidad de ser el mejor tratamiento en terapia combinada con un FARMEc fue mayor para certolizumab (CTZ) (70,7%) y etanercept (ETA) (29,4%). Empleando como medida de eficacia el ACR 50, ADA en monoterapia fue superior a placebo y a placebo + MTX, y similar a golimumab (GOL) y CTZ. En terapia combinada con MTX, fue superior a placebo y ADA, y similar a GOL, ADA y placebo + MTX. La probabilidad de ser el mejor tratamiento en terapia combinada con un FARMEc fue mayor para ETA (61%) y CTZ (37,2%). Finalmente con ACR 70, ADA en monoterapia o terapia combinada, fue superior a placebo, placebo + MTX, y FARMEc. La probabilidad de ser el mejor tratamiento en terapia combinada con un FARMEc fue mayor para CTZ (69,5%) y ETA (25,5%). CONCLUSIONES: Adalimumab en monoterapia o terapia combinada con MTX mejoró consistentemente la probabilidad de alcanzar una mejoría clínica definida según parámetros del ACR, en comparación con placebo y MTX + placebo. Los inhibidores de TNF con mayor probabilidad de producir mejoría clínica en terapia combinada con un FARMEc fueron CTZ y ETA. Adalimumab no produjo efectos significativos sobre la remisión de la enfermedad, comparado con MTX + placebo o diferentes inhibidores de TNF como GOL, IFX o CTZ. El riesgo de EA serios, discontinuación por eventos adversos o riesgo de cáncer fue similar entre ADA, placebo y diferentes inhibidores de TNF. Las GPC incluidas recomiendan ADA como alternativa de tratamiento en AR tras la falla a la combinación de dos FARMEc, sin preferencia sobre otros inhibidores de TNF. Un informe nacional no recomienda la inclusión de la tecnología en el PNUME para el tratamiento en AR, mientras que dos ETS internacionales consideran ADA como una opción de tratamiento. Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza medio y otra como críticamente bajo. La mayoría de GPC incluidas obtuvieron un promedio global de calidad superior al 70%.